每月彙整: 2018 年 2 月

瞭解一下!具有女強人的面相特征

具有女強人的面相特征

額頭凸顯:

額頭是智慧的象征,而額頭寬大的女性在面相中代表智慧、聰明的象征,有獨立的思想,超前的意識,喜歡接受新生事物,所以你很難把她圈在傢裡,而且也是男性很難駕馭的一類女性,所以她們總喜歡向外走,總喜歡闖一闖,總能成就一番事業與作為。

駝峰高鼻:

鼻梁在面相中為財錦宮,代表一生的財富高低的象征,而鼻梁高,棱角立體感強的女人,鼻梁凸起,形似駝峰或狀似鷹鉤鼻的女性,不但財富值高,而且為人做事總是咄咄逼人,從來不肯低頭認錯,即便是有錯在先,也會狡辯三分,而且做事情認真負責,親力親為,多能依仗這種韌勁而成就一番作為,但是這種面相的女性,多數婚姻欠佳,感情不順。

顴骨高聳:

顴骨尖聳的女人面相,在相術中為克夫相,平生喜歡挑男人的毛病,對事也容易挑三揀四,缺乏人情味,不善人情恩惠,但是她們個人能力較強,做事認真負責,而且具備一定的管理與組織能力,為商出仕,鬥智鬥勇,多成大事,所以此類顴骨尖聳的女性,雖然婚姻欠佳,命相孤獨,但是幹事業,做事情確實是無可厚非的能人相。

腮骨橫張:

腮骨偏高的女性,在性格上多報復心,隻要稍不留意得罪其人,她必然記仇報復,但是這種面相的女人無論做什麼事情都有堅持性,不怕吃苦操勞,遇到挫折不棄壘、不灰心,而且嫉妒心或者叫好勝心強,最看不得別人比自己好,而這點確造成瞭一種進取心、好勝心,自然在某一行中屬於出類拔萃的佼佼者,成功者,強勢者。

下巴俏撅:

下巴尖俏,是美女臉型中的一個特征,而稍微上翹者,往往又是精明、善言會道之人,所以下巴寬大翹起者,做事情不善退縮,具有攻擊性,又有良好的堅持性,所以她們一旦認準的事情,必然成功謝幕,所以也是女強人的一大面相特征。

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瞧不起人?別忘瞭,風水輪流轉!

如果你傢財萬貫

不要瞧不起向你乞討的人

不要瞧不起住在板房的人

有句話說

做人留一線

日後好相見

如果你找到瞭相守的愛人

不要瞧不起曾經的前任

愛雖不在情誼在

人生總是要不斷錯過

最後才能找到現在的

如果你傢庭幸福美滿

不要瞧不起離異的人

不要看不起婚姻不幸的人

更不要去揭別人的傷疤

每個人都有自己的選擇

如果你每天大魚大肉

不要對路邊麻辣燙嗤之以鼻

也不要對山珍海味就趨之若鶩

人活著

不能太精打細算

有時候吃虧就是福

如果你父母健在

兒女成雙

請多關心不在父母身邊的孩子

多體諒沒人照顧的老人

每顆心都有一個牽掛的人

每個人的背後都有數不清的心酸

那個穿著破爛的流浪漢

那幾個蹲在馬路邊吃盒飯的工人

那些晚上才敢在天橋擺攤的人

大傢都投去鄙夷的目光

路人又總是避而遠之

可是

你不知道

這些路人瞧不起的人

背負著巨大的痛苦和債務

依然在城市裡艱難生存

若有日他們也會閃閃發光

做人

永遠不要瞧不起別人

不愛我的人

無權評價我

也不要到處顯擺得意忘形

給未來留點餘地和臺階

低調做人,用心生活

處世哲學

關註

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adidas Originals釋出一雙ZX Flux Winter Boot跑鞋

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adidas Originals近日再爲 ZX Flux 的 Winter Boot 版本釋出了全黑配色,並搭配全新材質以及亮色鞋帶共同呈現。這雙時尚的adidas慢跑鞋專爲冬季設計,包括了高筒設計、防擦傷保護、彈道尼龍布鞋面、氯丁橡膠內裏、白色中底以及防滑的橡膠外底等出色特質。亮黃色繩索鞋帶在整體黑色的構造下十分醒目。
adidas
adidas ZX Flux Winter Boot「Core Black」現已可經由愛迪達官方網購得,售價 $110 美元。更多相似款式不妨參考之前的「Sand」配色以及Nike 全黑配色的 Air Max 90 Winter Sneakerboot。各位對adidas ZX Flux Winter Boot「Core Black」跑鞋感興趣的朋友,不妨考慮入手。本文由adidas官方目錄出品(http://www.adidas-store.com.tw/

(责任编辑:shuaigee)

Vans板鞋可以凹出別致的造型

背影太單調?褲兜一挂白色錢包拉住黑色上衣,複雜而不顯得拖沓,同時可別忘了 vans 經典的一點紅白尾標。簡單地紅白尾標?街頭最張揚的 vans 滑板鞋怎麽可能這麽低調。粉綠配色大
背影太單調?褲兜一挂白色錢包拉住黑色上衣,複雜而不顯得拖沓,同時可別忘了vans經典的一點紅白尾標。簡單地紅白尾標?街頭最張揚的vans滑板鞋怎麽可能這麽低調。粉綠配色大氣地壓住了淺色上衣和深色褲的鮮明對比。無疑是街頭上最亮眼的一道標志。
Vans
哥們兒,該去跳街舞你怎麽穿上了Vans Old Skool? 沒錯這就是vans板鞋的魅力,吊裆褲的缺憾被黑色板鞋掩蓋住,同樣穿出大長腿的錯覺,藍色系帶用淺藍手環呼應,配飾也不簡單的只是配飾。著最閃的衫,扮十分感慨,有人來拍照,要記得插袋。褐色風衣穿不出想要的風範?Vans把緊追時尚潮流的運動風帶入進畫面,墨藍色調同樣用淺色系表現的隨性而不出複古。簡單地切換一下尾標就能穿出兩種完全不同的風格,Vans鞋最大的特點就是能將你獨具魅力的腳踝穿插在ab折中的褲腳,經典簡單的休閑風讓每個人都可以簡單地嘗試並能演繹出獨特風采。喜歡的朋友,不妨前往Vans門市購買。本文由Vans官網出品(http://www.vanstaiwan.com.tw/

(责任编辑:zhanjie)

under armour專賣店分享UA Clutchfit Force 3.0全紅戰靴

        在推出全黑限量版本和首發全白配色之後,美國品牌Under Armour再次爲新一代Clutchfit足球鞋換上新裝,這一次是火熱的珊瑚紅!
冬天即將春天即將到來,此時的賽場上的確需要多一些色彩來妝點,不要再是暗色系了,春天不就應該五彩缤紛嗎?under armour專賣店這雙全紅配色的UA Clutchfit Force 3.0足球鞋就是不錯的選擇!在上周的英格蘭聯賽杯決賽上,南安普頓門將福斯特已經率先上腳了這雙掌控型戰靴,相信之後阿森納中場球員紮卡也會穿上這雙小紅鞋!


從技術角度來看,全新UA Clutchfit Force 3.0足球鞋是一款掌控型戰靴,強調控球輔助和穿著舒適度。鞋面是柔軟如第二層皮膚一般的雙層人造材質,外層是肉眼可分辨的3D紋理,控球輔助就是來自于這些紋路帶來的摩擦;而鞋面另一層則以極其柔然的特性爲球員帶來了舒適的穿著感受,並提供真實的觸球感受。就鞋面來說,新一代Clutchfit做的相當不賴。珊瑚紅UA Clutchfit Force 3.0足球鞋現在已經登陸ua 門市發售,售價220歐元。本文由DOZO8潮流服飾網推薦(http://www.dozo8.com.tw/

本地自釀葡萄酒、佐餐饋贈好選擇

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未來,如何診斷和預測IBD?

2018年ECCO會議於2月15-17日在維也納舉行。該會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦,是世界最著名的炎癥性腸病學術盛會。Dr.X有幸到現場參加瞭此次會議,在前方第一時間為您帶來學術報道。

作者丨Dr. X

來源丨IBD學術情報官

2018 ECCO會議的學術主題是“IBD診斷和預測的未來”。下面請看Dr.X在前方發來的現場報道。

1分子內鏡在IBD的應用

目前有多種生物標記物,可用於分子影像學評估,主要有:抗體(Antibody)、多肽(Peptides)、核酸配體(Aptamers)、親和物(affibody)、納米顆粒(nanoparticle)和活化探針(activable,probe)。各種分子影像標記物各有優缺點。

目前,內鏡分子影像學檢查已經應用於消化道疾病的研究。在食管疾病中,FITC多肽標簽用於食管腫瘤的靶向檢測。在胃部疾病中,AF-488單克隆抗體可在活體靶向標記MG7蛋白。在胰腺疾病中,FITC標記的抗體在豬活體模型中用於標記EGFR和survivin蛋白。在結直腸疾病中,熒光多肽用於靶向標記c-MET,AF-488單抗靶向標記EGFR蛋白。

第一項分子影像學檢測腸道異型增生的研究,於2002年發表在Endoscopy雜志。27例腸道多發性息肉的患者,通過熒光標記的CEA(腸異型增生生物標志物)抗體進行局部處理,之後通過內鏡攜帶2個窄帶濾波器(narrow-band filter)進行檢測。結果顯示熒光抗體對腸道異型增生檢測的敏感性高達100%,特異性78.6%。

2008年Nature medicine雜志的一項研究,使用FITC標記的多肽,對18個息肉進行局部處理,結果通過熒光內鏡檢測息肉樣異型增生的敏感性81%,特異性82%。

對於腸道腺癌的監測,目前一般采用化學染色內鏡。2017年Gastroenterology雜志的一項研究,25例患者通過寬視野熒光內鏡檢測熒光生物標記的SSA蛋白(鋸齒狀腺瘤蛋白標志物),從而監測腸道無柄鋸齒狀腺瘤,敏感性達到89%,特異性92%。

2014年Nature medicine雜志發表的一項研究,先通過靜脈註入特異性結合c-Met蛋白(腸腺瘤生物標志物)的熒光標記多肽,之後分別通過白光內鏡和熒光內鏡,監測腸道所有可見的息肉。在熒光內鏡下,c-Met蛋白會發出綠色的熒光,因此應用這一技術使腸道腺瘤會變得可視化。檢測效率大大優於傳統白光內鏡和染色內鏡。

除瞭用於消化道癌變篩查和監測之外,內鏡分子影像學技術的另一個應用,是生物制劑療效的預測。

之前的研究顯示,血液中遊離的腫瘤壞死因子(TNF)的濃度並不能預測抗-TNF藥物(如英夫利西單抗,IFX)的療效,而影響抗-TNF藥物療效的關鍵是細胞膜表面結合的TNF。IFX通過與細胞膜表面的TNF結合,阻斷炎癥信號的啟動和傳遞,這就給內鏡分子影像學技術創造瞭預測英夫利西單抗(IFX)療效的機會。

通過將熒光標記物整合在抗-TNF單抗上,形成熒光抗-TNF單抗。研究人員可以用這種熒光單抗處理腸黏膜病變部分,在熒光內鏡下直觀的看到細胞表面TNF的表達水平,從而預測抗-TNF的療效。

另外,對不同深度的消化道組織,同樣可以通過先進的內鏡技術進行直觀的監測。激光共聚焦顯微內鏡可以通過激光探測和定位,調整顯微內鏡的聚焦視野,觀察腸道組織不同深度細胞水平的變化。配合各種特異性的熒光標志物,激光共聚焦內鏡可以發揮巨大的作用。

例如使用上述熒光標記的抗-TNF單抗,激光共聚焦內鏡甚至可以觀察到腸道病變和正常組織中每一個細胞膜表面的TNF表達。對於病變部分細胞膜表面TNF高表達的IBD患者,抗-TNF藥物會有非常好的療效;而病變部位細胞膜TNF低表達的患者,抗-TNF藥物可能難以發揮理想的療效。從這個意義來說,真正從分子機制上做到瞭抗-TNF藥物的個體精準化治療,選擇合適的患者使用合適的藥物。

令人興奮的是,這種熒光標記的TNF抗體+內鏡下活體分子成像技術來預測抗-TNF藥物的療效,目前已經進入I期/IIA期臨床試驗。2014年Nature Medicine雜志報道瞭初步的令人興奮的研究結果,結果顯示經過細胞膜TNF熒光抗體的顯微內鏡篩查,細胞膜TNF高表達的CD患者,抗-TNF藥物治療的臨床應答率高達91%(11/12)。而細胞膜TNF低表達的CD患者,抗-TNF藥物治療的臨床應答率僅有15.3%(2/13)。兩組患者抗-TNF療效具有顯著性差異(p=0.0002)。

此外,細胞膜TNF高表達的CD患者,在抗-TNF治療後患者4、12、52周的CDAI分數,全部顯著低於細胞膜TNF低表達的CD患者。在抗-TNF治療後達到黏膜愈合的患者中,使用顯微內鏡直觀的看到瞭治療後腸黏膜細胞膜上TNF蛋白表達的顯著降低。期待這項技術未來進入臨床使用,真正開啟克羅恩病分子精準治療的大門。

同樣的道理,這項技術還可以通過熒光標記的α4β7整合素抗體,或熒光標記的IL-23抗體,預測新型生物制劑Vedolizumab和Ustekinumab的療效。內鏡分子影像學技術,通過檢測IBD患者病變的分子機制,優化患者個體化的生物制劑治療,使藥物發揮最大療效,減少不良反應,同時降低醫療花費。

總之,內鏡分子影像學技術已經被用於臨床試驗。未來需要更多臨床前的研究和數據,優化熒光標志物的制備流程。通過使用熒光標記的靶向生物標記,內鏡分子成像技術可以精確預測IBD患者生物制劑的治療效果,還可以提高IBD患者的腸道癌變監測,從而打開IBD精準診斷和治療的大門。

2整合“組學”和臨床實踐的潛力

“組學”(omics)是一個單詞後綴,指的是在基因組學、蛋白質組學、代謝組學等以“組學”結尾學科的研究。“組學”表現瞭特定的復雜系統的整體性,“完整”或“完成”,就像基因組,指的是生物體的完整的基因構成。

什麼是“精準醫療”?根據美國國傢衛生研究院(NIH)的解釋,“精確醫療計劃”是一種疾病治療和預防的全新方法,它考慮瞭每個人的基因、環境和生活方式的個體差異。

IBD發病機制的由四個基本成分組成,分別是:基因、環境、菌群和免疫系統,這可能成為四個不同的潛在治療靶點。

IBD環境因素層面的IBD治療,目前的絕大多數靶點是未知的,幹預的效果的選擇性的(例如戒煙,隻有部分患者有效),通常難以影響(行為習慣轉變),影響會貫穿終生。

外部環境的暴露因素非常多,例如天氣、污染、吸煙、感染、地理區域、鍛煉、教育水平、經濟狀況、生活方式、精神心理狀態、社交、飲食、母乳喂養、妊娠暴露等等。外部環境因素誘發和控制著健康和疾病相關基因的功能。

基因層面的IBD治療,靶點是高度個體化的,目前技術還不成熟,風險未知,療效不確切。

2017年Lancet雜志發表瞭一篇重要文章,整體梳理和分析瞭近年來發表的IBD相關致病基因的研究,將所有的基因和分子靶點進行瞭IBD風險分層(低風險、中風險、高風險、因果關系)。可以看到隨著IBD風險等級的上升,IBD相關的重要基因和靶點越來越少,目前重點集中在X1AP、IL10、NOD2、CARD9、HLA-DRB1 、IL23R等基因突變。

消化道微生態層面的IBD治療,有時會有效,目前缺乏選擇性靶點,不良反應基本可預測,局限於短期治療。

對於IBD的微生物菌群幹預策略,目前主要有:抗生素(消除或抑制不良微生物)、益生菌(引入缺失的微生物)、益生元(促進有益細菌的增殖)、糞便移植(引入正常菌群取代致病菌群)、防禦(補充抗菌肽以控制腸道微菌群)。

目前對於IBD發病機制的四個方面(基因、環境、微生物、免疫系統),臨床實踐中個體化的治療靶點,5%針對環境因素、<10%針對腸道菌群,約90%都集中在免疫系統。

免疫系統層面的IBD治療,有確切的療效,但目前靶點比較局限,通常存在不良反應,隨時間推移療效降低,依賴於個體的免疫狀態。目前有多種生物制劑,靶向調節IBD相關免疫系統的細胞因子、受體和信號通路。

但即使是現在最先進的生物制劑,治療效果也遠遠沒有令人滿意。分析幾種生物制劑的III期關鍵性研究數據可以看到,阿達木單抗CHARM研究,54周完全緩解率為25.2%;英夫利西單抗ACCENT I研究,54周完全緩解率為16.7%;維多珠單抗GEMINI II研究,54周完全緩解率為17.7%;烏思奴單抗UNITI-2研究,54周完全緩解率為36.3%。

復雜的疾病需要復雜的治療。總的來說,藥物在分子水平上起作用,就像疾病起源於分子障礙一樣。人與人之間的不同之處,實際上在於基因組和環境的變化和差異。復雜的疾病不能通過調節單一靶點來有效地治療系統問題。

目前的治療藥物和方案,可能已經達到瞭它們的極限,我們需要新的思維來驅動藥物的研發和使用。因為大多數疾病都有多重性,因此基於系統生物學的治療方法很有價值。

什麼是系統生物學?系統生物學是復雜生物系統的計算模型。是生物醫學研究中的一種方法,通過把碎片信息拼在一起,來理解更大的整體。這與數十年的還原生物學形成瞭鮮明的對比,後者主要是將整體分成碎片進行研究。系統生物學是對整體生物系統的研究,它考慮瞭DNA、RNA、蛋白質和細胞之間相互作用的相互作用。

具體來說,首先將單一患者的病史、臨床、藥物、基因、微生物、蛋白組學等信息進行碎片化細致分析,形成某個患者在某一個時間點的數據。之後來源於不同患者、不同時間點的眾多數據聚合在一起,實用計算機進行分析,每一個疾病相關因素,都有多個因素相關聯,最終形成一個整合在一起的調控網絡。

回到IBD的4大致病要素:基因、環境、微生態、免疫系統。每一個IBD致病要素都能通過上述方法,形成一個獨立的關聯網絡,之後將4個獨立的分子靶點網絡整合在一起,我們將會發現在分子水平上4個網絡會存在一些交集,某些靶點同時出現在多個IBD致病要素的網絡中。

不同的網絡進行排列組合,會產生不同的模型,而不同的模型對應不同的致病機制,不同的致病機制最終會有不同的臨床表現,這就是系統生物學的邏輯。

再進一步,將不同IBD“組學”的數據再進行整合,包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學等,就會形成一個更高維度的網絡。識別並確定這些網絡中的核心節點,就是潛在的IBD關鍵致病因子,自然也是未來治療藥物研發的潛在靶點。

因此,基於“組學”的尋找可用於臨床實踐的生物標志物,一共會經歷4個步驟。首先需要進行數據收集,之後進行“組學”整合,第三步發現關鍵致病因子和靶點,最後評估臨床實用性。

未來,我們通過系統生物學的方法,在臨床實踐中為不同患者找到最個體化的治療方案。舉個例子,5個臨床表現相同的UC患者,經過各個“組學”分析後表現為5種不同的分子亞型,進行分子生物學網絡整合分析之後,發現不同的關鍵致病分子節點和靶點。之後的選擇就非常容易,針對不同的靶點給予不同的靶向藥物。

過去傳統的藥物研發模式,一個新藥從臨床前研發階段到I期、II期、III期研究上市,一般需要12年的時間。可以預見,“組學”和系統生物學的分析方法,可以大大加速未來藥物研發的速度,整個研發時間可能在3年半之內就能完成。這意味著未來新型靶向藥物,可能會以井噴的速度出現。

過去的研究思路是越分越細,將患者從個體細分到系統、器官、甚至分子。未來我們需要轉變思維,利用“組學”的整合分析手段,在臨床實踐中重新將患者組裝起來。

接下來和大傢分享一些精彩的研究報告。

1臨床、血清學和遺傳因素綜合預測兒童克羅恩病的復雜疾病進程:基於人群的研究結果

研究利用法國人群Epimad疾病登記數據,選取1988年至2004年診斷,並隨訪超過5年的兒童CD患者。復雜疾病進程的定義是從炎癥(B1)到復雜的疾病行為(狹窄B2或穿透B3)的演變過程,或接受腸切除手術。

研究數據為診斷時的臨床數據,包含的血清學標志物(ASCA,ANCA,抗OmpC,抗-Cbir1,抗Fla2,抗亞麻酸)和370個與CD或其他免疫相關的單核苷酸多態性(SNP)位點。使用Lasso Logistic回歸模型,來分析與嚴重疾病進程相關的因素。

研究共納入219名患者,中位年齡為14.3歲,1/3患者(n=70)在診斷後的5年內經歷瞭腸切除術。在確診的156例炎癥性疾病表現(B1)患者中,約1/3(48例)發展為復雜疾病行為。

腸道切除的最終模型,包括診斷時的復雜疾病行為(B2或B3分型),診斷時的腸外表現,和23個SNP。

復雜行為的最終模型,包括ANCA(保護效應)和Asca-IgG(負面效應)水平,和18個SNPs。

在這兩個模型中,有一半SNP被定義為IBD或CD的易感性位點,包括NOD2 G908R突變。這兩種模式共有六種變體。通過5倍交叉驗證評估的曲線下面積,分別為0.84(IC 95% 0.80-0.88)和0.89(IC 95 % 0.87-0.91)。

總之,在這個以人群為基礎的兒童CD患者,臨床、血清型和基因型的組合能夠高度精確地預測疾病進展。經過未來獨立隊列中進行驗證後,此預測評分將有助於確定需要早期生物制劑治療的患者。

2淺全基因組測序可預測潰瘍性結腸炎相關低級別異型增生的未來癌變風險

由於進展為結直腸癌(CRC)的風險不同,UC中低級別異型增生(LGD)的治療尚不確定。發生結直腸癌的患者,結腸上皮細胞中會出現染色體拷貝數改變(CNA)。

相對於高級別異型增生(HGD)和結直腸癌(CRC),低級別異型增生(LGD)的CNA負擔尚未明確,LGD CNA負擔與未來CRC風險之間的相關性尚不清楚。

淺全基因組測序,是在福爾馬林固定的石蠟包埋組織中進行高分辨率測序,評估組織染色體拷貝數改變(CAN)。是一種新穎的、相對低成本的技術。

研究者鑒定瞭19例UC患者因HGD / CRC進行直腸結腸切除的標本,分析瞭77個腫瘤病變區域(36個LGD,34個HGD和7個CRC)。然後,分析瞭13例有27處LGD病變的“進展”患者,這些患者隨後在中位數427天後發展為HGD / CRC。還有22例“非進展”患者,其中26處LGD病變在隨訪> 5年後仍然沒有發展為HGD / CRC。

兩個患者組的年齡、性別、疾病持續時間和LGD位置相匹配。組織學診斷由兩名盲法病理專傢確定。通過上皮細胞富集、DNA提取、文庫制備、下一代測序和生物信息學分析的標準化流程,進行淺全基因組測序。

結果顯示,來自直腸切除標本的LGD部位,基因組CAN的中位數為12%,而HGD / CRC部位為23%,存在顯著差異(p = 0.003)。同樣,與LGD相比,HGD / CRC的CNA事件數量更多(p <0.001),例如8號染色體增加、4號染色體缺失、和18號染色體缺失。包括關鍵驅動基因在內的多個CAN,在HGD / CRC中比LGD更加頻繁(p <0.05) 。

Kaplan-Meier曲線顯示,對於所有存在LGD的患者,CNA負荷最高的25%患者,未來發生CRC / HGD癌變的可能性,明顯高於剩餘的75%患者(p = 0.001)。

研究結果顯示,不同UC患者低級別異型增生(LGD)的CNA負擔,表現出驚人的多樣性,一些LGD病變具有與HGD / CRC非常相似的CNA特征。 淺全基因組測序具有潛在的臨床價值,可根據病變進展至HGD / CRC的風險,將存在LGD的UC患者進行分層。

3在炎癥性腸病中通過外顯子組測序和活檢標本RNA測序鑒定炎癥依賴性效應

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性復發性炎癥性疾病。近年來,通過外周血的轉錄組數據研究遺傳變異對基因表達影響,已發現215個基因位點與CD或UC有關。然而,人們越來越認識到,這些基因表達的變化,受轉錄調節的影響。例如炎癥之類的生物學過程,可以通過改變轉錄組來調節,這可能是疾病的發作潛在原因。

為瞭研究IBD中遺傳變異的背景和組織依賴性效應,研究人員將全血樣品的全外顯子進行測序,並與來自IBD患者的炎癥和非炎癥部位腸活檢的RNA測序相比較。

研究者在已知IBD相關1479個位點中,確定瞭393個炎癥特異性基因表達變化,其中40個是已知的IBD相關基因,兩個最重要的炎癥特異性基因位點是IL21和IL17RC。

眾所周知,IL21在IBD中發揮重要作用,並且已知其在IBD的腸粘膜中過表達。 IL21由T細胞和B細胞表達,其作用於腸上皮有助於維持Th1和Th17分化,IBD腸炎的特征

IL17RC基因編碼IL17RC受體,其結構類似於IL17RA受體,它們都結合IL17A和IL17F。然而,對IL17F具有較高的親和力,會加劇瞭炎癥,與IBD疾病進展相關。

總之,這項研究確定瞭在炎癥部位特異性表達的40個基因位點,這些炎癥依賴性表達的基因,可能與IBD的疾病活動的變化相關。 這些炎癥特異性位點,是未來IBD藥物的潛在靶點。

4IL-23主要參與介導克羅恩病患者抗-TNF藥物治療抵抗的機制

抗-TNF藥物是治療克羅恩病的有效藥物。盡管如此,仍存在部分患者對抗-TNF治療無效。這項研究探索瞭與抗-TNF治療抵抗相關的潛在分子機制。

在抗-TNF治療之前和治療期間,從197名CD患者中分離黏膜和血細胞。通過基因芯片、免疫組化、實時定量PCR和ELISA,評估細胞因子,細胞表面標志物,信號蛋白和細胞凋亡。

研究顯示,在抗-TNF起始治療前,對抗-TNF治療有應答的CD患者,在黏膜T細胞上TNF受體2(TNFR2)表達水平顯著更高,但不表達IL23R。對抗-TNF治療期間內鏡檢查有效和無效的CD患者,通過基因芯片分析和比較腸活檢組織中基因表達調控的差異化。

與抗-TNF應答的患者相比,抗-TNF不應答患者中與IL23R依賴性信號傳導通路相關的基因有顯著的上調。凋亡抵抗的TNFR2 + IL23R + T細胞,在抗-TNF無應答者中更多,並表達腸聚集整合素α4β7。與TNFR2 + IL23R-細胞相比,這些細胞表現出IFN-γ,T-bet,IL-17A和RORγt的表達增加,提示混合的Th1 / Th17樣表型。

腸TNFR2 + IL23R + T細胞被來源於CD14 +巨噬細胞的IL-23激活,與抗-TNF治療應答的患者相比,在無應答者中顯著更多。

抗細胞凋亡的腸TNFR2 + IL23R + T細胞的增加,與CD患者抗-TNF治療的抵抗和不應答相關。 IL-23參與介導CD患者對抗-TNF治療的抵抗,這一發現有助於為抗-TNF治療難治的CD患者選擇合適的治療靶點。

5HLA-DQA1突變參與克羅恩病患者中抗-TNF藥物抗抗體的產生

抗-TNF治療的免疫原性是藥物失效、治療中止和過敏反應的主要原因,目前在治療前無法預測。許多因素與藥物免疫原性的風險有關,但細胞和分子機制的認識仍然有限。這項研究的目的,是分析對抗-TNF藥物免疫原性的遺傳易感性。

PANTS(克羅恩病個體化抗腫瘤壞死因子治療)研究,是一項為期三年的英國全國性前瞻性觀察性研究,分析抗-TNF藥物(英夫利西單抗、阿達木單抗)原發性無應答,繼發失應答和不良反應。

通過ELISA測定法,測定抗-TNF藥物抗抗體(ADA)水平。免疫原性定義為(a)ADA滴度≥10 AU/ml和(b)ADA滴度≥10 AU/ml,且檢測不到藥物濃度。通過Cox比例風險模,對基因型數據進行全基因組關聯研究(GWAS)。

研究共得到1284名患者的基因型數據,前瞻性隨訪至少12個月,因為開始使用抗TNF治療。使用Cox比例風險模型和ADA滴度≥10AU / ml的免疫原性定義,研究者確定瞭6號染色體上的全基因組關聯(頂部SNP rs74291249,p = 5.6×10-13)。

使用HIBAG軟件計算HLA等位基因,證明HLA突變參與並促進瞭抗-TNF的免疫原性和抗抗體產生。抗-TNF治療前進行HLA基因檢測,可能有助於評估個體免疫原性和抗抗體風險,並有針對性聯合使用免疫抑制劑,使患者獲得更持久、更安全和更具成本效益的抗-TNF治療策略。

6腸道宏基因組的分析揭示炎癥性腸病和腸易激綜合征的微生物群落特征差異

在這項研究中,研究者旨在通過使用高分辨率宏基因組測序,鑒定完整的物種和功能性腸道微生物組譜,來鑒定功能研究和16S之間的差異。

研究者進行瞭一項大型病例對照研究,包括1792名個體的糞便樣本:355名IBD患者,421名IBS患者,和1025名人群對照。分離糞便DNA並測序,每個樣品產生約3.0 Gb的數據。此外,收集瞭所有參與者的大量生活方式和疾病特征信息。

從測序數據,推斷出腸道菌群分類學、菌株多樣性、生長速率,基因傢族,毒力因子和抗生素抗性蛋白質豐度的信息。

研究結果顯示,IBD和IBS患者都發現瞭廣泛的多層腸道微生物群特征。有趣的是,與對照組相比,IBD和IBS患者的微生物物種改變,存在重大重疊(83個類群,FDR <0.1),其中包括在IBD和IBS中普氏原發性巴氏桿菌豐度的減少。

值得註意的是,腸道微生物特征能夠區分IBD和IBS(AUC = 0.90),表現甚至優於糞便鈣衛蛋白(AUC = 0.79)。IBD患者粘膜損傷和鐵吸收相關的細菌毒力因子增加。兩種疾病中抗生素抗性蛋白的表達都增加。

微生物代謝功能的改變表明,在CD患者中,參與傷口愈合的L-精氨酸缺乏,和作為抗氧化劑的維生素B2消耗,也許可以作為治療幹預的目標。

總之,這項研究使用IBD患者和IBS患者的高分辨率微生物測序數據,確定瞭可區分這些胃腸疾病的微生物特征。同時確定瞭微生物治療試驗的幾個目標。

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